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不同人群如何个性化补充叶酸

2020年12月,为了规范、合理补充叶酸,中国医药教育协会临床合理用药专业委员会联合多家相关委员会,组织多学科专家编写了《中国临床合理补充叶酸多学科专家共识》,以探究合理补充叶酸与相关疾病发生、发展的关系,为叶酸在临床中的合理应用提供循证依据和参考。

 

叶酸的药学特性及其影响因素
 
 

叶酸口服后主要以还原型在空肠近端吸收,从空肠到结肠,其吸收率逐渐降低,吸收量为76% ~ 93%,0.5 ~ 1.0 h后达到血药峰浓度(图1)。叶酸能与多种药物发生相互作用(图2)。

 

叶酸

图1

 叶酸

图2

 

叶酸水平评估规范
 
 

 

 
 

(1)血清叶酸和红细胞叶酸是评价临床叶酸缺乏/不足的特异性指标(Ⅰ类推荐,B级证据)。

 

(2)血浆同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy) 是评价叶酸功能性缺乏的非特异性指标(Ⅱa类推 荐,C级证据)。

 
 

 

血清叶酸被认为是反映近期叶酸营养状况的指标,单独检测血清叶酸水平并不能区分一过性膳食叶酸摄入不足和慢性叶酸缺乏状态 ;而红细胞叶酸 水平可反映慢性或长期(4个月内)叶酸营养状况,更适合于评价叶酸干预效果。

 

叶酸缺乏会导致高同型半胱氨酸血症(hyper homocysteinemia,高Hcy血症),后者可作为评价叶酸缺乏的非特异性指标。

 

叶酸营养状况改善
 
 

 

 
 

(1)平衡膳食是改善叶酸营养状况的首选措施 (Ⅰ类推荐,B级证据)。

 

(2)对于叶酸缺乏高危人群和特殊人群,可进 一步采取叶酸补充或强化食物等措施改善叶酸营养状况(Ⅱa类推荐,B级证据)。

 
 

 

对于叶酸缺乏高危人群,如中国北方地区、贫困农村、冬/春季、孕妇/乳母、长期服用拮抗叶酸代谢药物、大量饮酒、某些疾病、叶酸代谢基因变异等特征人群,应进一步采用叶酸补充或强化食物等措施,以改善叶酸缺乏/不足状况。

 

需注意的是,长期大剂量(> 1 mg/d)补充叶酸(包括叶酸强化食物)有可能产生健康风险,如增加某些癌症(如结直肠癌、前列腺癌)风险、掩盖维生素B12缺乏的早期表现、加重神经系统退行性病变、与其他药物相互干扰、影响锌吸收、降低叶酸吸收率、降低免疫力等。

 

叶酸在备孕和孕产期人群中的应用
 
 

 

1:备孕、孕早期妇女(一般人群)

 
 

(1)无高危因素的妇女,建议从可能妊娠或孕前至少3个月开始,增补叶酸0.4 mg/d或0.8 mg/d,直至妊娠满3个月(Ⅰ类推荐,A级证据)。

 

(2)个性化增补 :存在以下情况的妇女,可酌情增加补充剂量或延长孕前增补时间,①居住在北方地区,尤其北方农村地区 ;②新鲜蔬菜和水果食用量小 ;③血液叶酸水平低 ;④备孕时间短(Ⅰ类推荐,B级证据)。

 

(3)建议备孕和孕早期妇女多食用富含叶酸的食物如绿叶蔬菜和新鲜水果,养成健康的生活方式,保持合理体重,从而降低胎儿NTDs的发生风险(Ⅰ类推荐,B级证据)。

 
 

 

母体叶酸水平不足可能引起胎儿神经管闭合障碍,导致NTDs。多项随机对照试验和系统综述结果表明 :孕前和孕期补充叶酸可显著降低NTDs发生风险。孕期叶酸缺乏还增加流产、早产、死胎、巨幼细胞贫血、子痫前期等疾病发生风险,而补充叶酸可降低流产等风险。叶酸还是蛋氨酸脱甲基形成半胱氨酸时的重要辅酶,其含量与Hcy水平呈负相关。Hcy可通过胎盘影响胎儿的生长发育,诱导胎盘内皮细胞损伤,甚至诱发子痫前期。

 

2:备孕、孕早期妇女(特殊人群)

 
 

(1)NTDs生育史妇女建议从可能妊娠或孕前至少1个月开始,增补叶酸4 mg/d,直至妊娠满3个月 ;因国内剂型原因,可增补叶酸5 mg/d(Ⅰ类推荐,A级证据)。

 

(2)夫妻一方患NTDs,或男方既往有NTDs生育史,建议备孕妇女从可能妊娠或孕前至少1个月开始,增补叶酸4 mg/d,直至妊娠满3个月 ;因国内剂型原因,可增补叶酸5 mg/d(Ⅰ类推荐,B级证据)。

 

(3)患先天性脑积水、先天性心脏病、唇腭裂、肢体缺陷、泌尿系统缺陷,或有上述缺陷家族史,或一、二级直系亲属中有NTDs生育史的妇女,建议从可能妊娠或孕前至少3个月开始,增补叶酸0.8 ~ 1.0 mg/d,直至妊娠满3个月(Ⅰ类推荐,B级证据)。

 

(4)患糖尿病、肥胖、癫痫、胃肠道吸收不良性疾病,或正在服用增加胎儿NTDs发生风险药物的妇女,如卡马西平、丙戊酸、苯妥英钠、扑米酮、苯巴比妥、二甲双胍、甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、甲氧苄啶、氨苯蝶啶、考来烯胺等,建议从可能妊娠或孕前至少3个月开始,增补叶酸0.8 ~ 1.0 mg/d,直至妊娠满3个月(Ⅰ类推荐,B级证据)。

 

(5)高Hcy血症妇女,建议增补叶酸至少5 mg/d,且在血清Hcy水平降至正常后再受孕,并持续增补叶酸5 mg/d,直至妊娠满3个月(Ⅰ类推荐,B级证据)。

 

(6)MTHFR 677位点TT基因型妇女,可根据个体情况酌情增加补充剂量或延长孕前增补时间(Ⅰ类推荐,B级证据)。

 
 

 

叶酸代谢通路关键酶,如亚甲基四氢叶酸还原酶(methylenetetra hydrofolatereductase,MTHFR)的基因突变影响叶酸的吸收和代谢。MTHFR 677位点TT纯合突变与高Hcy血症有关,增加NTDs及其他不良妊娠结局的发生风险。针对多项临床试验的荟萃分析结果显示,每日增补0.5~5.0mg叶酸可使血Hcy水平降低约25%。

 

3:孕中、晚期妇女

 
 

推荐孕中、晚期妇女除经常摄入富含叶酸的食物外,继续增补叶酸(Ⅰ类推荐,B级证据)。

 

孕中、晚期叶酸增补剂量建议为0.4 mg/d(Ⅱa类推荐,C级证据)。

 
 

妊娠中后期,随着胎儿的生长,营养需求随之增加。研究表明,孕期合理补充叶酸对预防巨幼细胞贫血、子痫前期和子代孤独症谱系障碍(ASD)均有一定作用。

 

4:哺乳期妇女

 
 

推荐哺乳期妇女除经常摄入富含叶酸的食物外,继续增补叶酸(Ⅰ类推荐,C级证据)。

 

哺乳期叶酸增补剂量建议为0.4 mg/d(Ⅱa类推荐,C级证据)。

 
 

由于泌乳需要,哺乳期妇女对营养素的需求普遍增加,因此,相较于正常成人,乳母更易缺乏叶酸。一项随机对照试验结果显示,哺乳期补充叶酸可提高红细胞叶酸和血红蛋白水平,并防止Hcy水平升高。WHO也建议应补充叶酸至产后3个月。

 

叶酸在多学科临床应用
 
 

叶酸和心血管疾病

 
 

(1)尽管现有的循证医学证据尚不足以证明补充叶酸可以降低心血管事件的发生风险,但叶酸水平降低导致的Hcy水平升高仍是心血管疾病的危险因素。目前不推荐使用叶酸来预防心血管疾病,但对于合并高Hcy血症的心血管高危人群和高血压患者推荐补充叶酸,以降低Hcy水平(Ⅱa类推荐,A级证据)。

 

(2)对于伴有高血压的高Hcy血症患者,为降低首次脑卒中发生风险,可以采用叶酸单药或包含叶酸的固定复方制剂(Ⅰ类推荐,A级证据)。

 

(3)每日服用0.8 mg叶酸或联合服用维生素B12可以达到最佳的降低Hcy水平的效果(Ⅱa类推荐,A级证据)。

 
 

叶酸缺乏导致Hcy水平升高被认为是动脉粥样硬化和心血管疾病的独立危险因素。研究显示:降低25%的Hcy水平,可以降低11%的冠心病发生风险和19%的脑卒中发生风险。因此,理论上,补充叶酸使Hcy水平下降可以预防和降低心血管事件的发生风险。

 

叶酸与脑卒中

 
 

(1)高Hcy血症是脑卒中明确的危险因素(A级证据)。对于单纯高Hcy血症患者,为降低首次脑卒中发生风险,可以考虑每日补充叶酸0.8 mg,也可叶酸联合维生素B6、维生素B12治疗(Ⅱa类推荐,B级证据)。

 

(2)对于近期发生缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作且Hcy水平轻至中度升高的患者,可以考虑使用叶酸、维生素B6及维生素B12降低脑卒中复发风险(Ⅱb类推荐,B级证据)。

 
 

现有证据表明,叶酸可能部分通过降低Hcy水平影响脑卒中的发病。Hcy水平降低25%,脑卒中风险降低19%。我国高血压患者Hcy水平较高,研究显示高血压伴高Hcy者发生脑卒中的比率明显高于高血压无高Hcy者,降压的同时补充叶酸有利于预防脑卒中的发生。

 

叶酸与认知障碍

 
 

(1)认知障碍患者无叶酸缺乏证据时不提倡长期持续服用叶酸(Ⅲ类推荐,A级证据)。

 

(2)认知障碍患者应常规检测叶酸和维生素B12的水平,合并叶酸缺乏者,可予以补充叶酸0.8 mg/d(Ⅱa类推荐,C级证据)。

 
 

补充叶酸可有效降低血浆Hcy水平,Hcy不仅是心脑血管疾病的危险因素,还是阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)和血管性痴呆的独立危险因素。

 

叶酸与精神行为异常疾病

 
 

叶酸缺乏可能与ASD相关,计划妊娠的育龄妇女常规补充叶酸0.8 mg/d能降低子代ASD的患病风险(Ⅰ类推荐,A级证据),但ASD患儿通过服用叶酸改善ASD症状的循证医学证据不足(Ⅲ类推荐,C级证据)。

 

抑郁症患者在应用抗抑郁药尤其是5-羟色胺再摄取抑制剂的基础上,合理补充叶酸(建议0.5 ~ 2.5 mg/d)可提高治疗的反应性(Ⅱa类推荐,B级证据)。

 
 

 

叶酸与慢性肾脏病

 
 

(1)不建议将叶酸常规用于延缓慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)进展 ;建议可考虑给叶酸偏低或缺乏的伴高血压的CKD患者使用叶酸单药(0.8 mg/d)或包含叶酸的固定复方制剂,这可能对延缓CKD进展有益(Ⅱa类推荐,B级证据)。

 

(2)建议可考虑将叶酸常规用于伴高Hcy水平的CKD患者脑血管病的预防(Ⅱa类推荐,A级证据)

 

(3)CKD饮食配方可满足日常叶酸摄入量需求。叶酸补充可作为重组人红细胞生成素(recombinant human erythropoietin,rhEPO)治疗肾性贫血的辅助手段 ;对于有叶酸缺乏证据的患者,补充叶酸有助于提高血红蛋白对rhEPO的反应性(Ⅱa类推荐,B级证据)。

 
 

 

CKD时Hcy排泄障碍,加之饮食限制增加叶酸和维生素B12缺乏的发生风险,导致高Hcy在CKD患者中十分常见。CKD患者和血液透析或腹膜透析患者叶酸缺乏的主要原因是饮食摄入叶酸不足。如果叶酸自饮食的摄入不足,在准确评估叶酸状态后,可通过药物补充。

 

风湿免疫性疾病和叶酸补充

 
 
服用小剂量甲氨蝶呤的患者应补充叶酸(5 ~10 mg/w)(Ⅰ类推荐,A级证据)。
 
 

甲氨蝶呤广泛用于风湿免疫性疾病的治疗,是类风湿关节炎治疗首选。但即使采用小剂量甲氨蝶呤治疗,其不良反应仍然常见。研究显示,每周服用1次小剂量甲氨蝶呤的患者补充叶酸可减少不良反应的发生。此外,类风湿关节炎患者也是心血管事件相关死亡的危险因素,因此类风湿关节炎患者可能通过补充叶酸获益。

 

参考文献:中国医药教育协会临床合理用药专业委员会等.中国临床合理补充叶酸多学科专家共识[J].《中国医学前沿杂志(电子版)》2020 年第 12 卷第 11 期.19